Джеймс Монро родился 28 апреля 1758 года в Вашингтон Пэриш, округ Вестморленд, Виргиния, и был старшим сыном Спенса и Элизабет (урожденной Джоунс) Монро. В отличие от других влиятельных политиков Виргинии Монро рос не на большой, а на маленькой плантации в 500 акров. Своего отца называл "достойным и порядочным гражданином". Сначала посещал частную школу пастора Арчибальда Кэмпбелла, а с 16 лет колледж Уильяма и Мери в Уильямсбурге, столице колонии. Студентом принял живое участие в политических конфликтах между колониями и метрополией. С началом революционных войн вступил в виргинский полк континентальной армии и в возрасте 18 лет получил свидетельство о производстве в чин офицера. Он отличался смелостью и к 1778 году дослужился до звания подполковника. Между 1780 и 1783 годами изучал юриспруденцию под руководством Томаса Джефферсона, с которым его до конца жизни связывала тесная личная дружба.

Политическая карьера Монро началась в 1782 году избранием его в палату депутатов Виргинии. В последующие годы его послали в Конгресс конфедераций, заседавший в Нью-Йорке, и в который он входил до 1786 года. После поездок в область Кентукки и будущих северо-западных территорий в 1784 и 1785 годах, где у него было обширное поместье, полученное во время революции в оплату службы в армии, он приобрел значительное влияние на разработку постановлений северозападного муниципалитета, действуя как рупор находящегося в Париже Джефферсона. Без сомнения, он принадлежал к энергичным сторонникам быстрого, урегулированного освоения американского запада, способствовавшего также экономическому использованию его собственных земель. Этим объясняется его оппозиция переговорам Джона Джея с испанским посланником Дон Диего де Гардоки о торговом договоре с Испанией, который ставил под угрозу свободное судоходство по Миссисипи, завоеванное в Парижском мире 1783 года.

Наряду с интенсивной работой в Конгрессе конфедераций, которая познакомила Монро со всеми проблемами молодого союза, его многолетнее пребывание в Нью-Йорке имело последствия и для личной жизни. 16 февраля 1786 года Монро женился на Элизабет Котрайт, дочери когда-то состоятельного, но обедневшего вследствие революции плантатора Вест-Индии. Их первая дочь, названная именем матери, родилась в декабре того же года. Монро не был членом конституционного собрания в Филадельфии 1787 года, но как делегат конвента штата Виргиния принадлежал к противникам конституции, причем, возможно, и здесь важную роль играло его опасение, что будущее федеральное правительство пожертвует интересами запада для регионов побережья. В первых выборах в палату представителей Монро уступал Джеймсу Мэдисону, но уже в 1790 году законодательные органы Виргинии послали его сенатором в Вашингтон, где он оставался до своего назначения американским посланником во Франции четыре года спустя.

Его деятельность в Париже была не в последнюю очередь мало плодотворной потому, что его профранцузская позиция, правда, соответствовала позиции вице-президента Томаса Джефферсона и постепенно развивающейся республиканской партии, но резко контрастировала с нейтральным и даже сдержанным поведением президента Джорджа Вашингтона и его министра иностранных дел Эдмонда Рэндольфа. Это было неудивительно: в то время как Вашингтон, как и его преемник Джон Адаме, держался на расстоянии от революционной Франции, Монро, к этому времени уже один из видных лидеров республиканцев, пытался сохранить взаимное согласие между двумя странами. Преемник Рэндольфа Тимоти Пикеринг отозвал Монро 29 июля 1796 года назад в Вашингтон, где защищал его в одном из писем. Резкие нападки политических противников не повредили политическому авторитету Монро ни в его партии, ни в Виргинии. Там он был в 1799 году выбран губернатором и занимал этот пост до 1802 года.

После избрания его друга Джефферсона третьим президентом Соединенных Штатов Монро вернулся в 1801 году в Вашингтон. Столица стала центром его политической деятельности до 1809 года. Политические миссии привели его в 1803 году снова в Париж, где он участвовал в переговорах Роберта Р. Ливингстона с французским правительством о покупке Луизианы, потом в Мадрид, где он безуспешно пытался добиться от Испании уступки восточной части Западной Флориды, и в Лондон, где вместе с Уильямом Пинкни в 1806 году без особого успеха пытался уладить резкие разногласия с бывшей метрополией. Результат был столь скудным, что президент Джефферсон, с согласия своего министра иностранных дел Джеймса Мэдисона, отказался предоставить договор сенату для одобрения ввиду отсутствия уступки англичан прекратить принудительное рекрутирование американских матросов.

Монро был так рассержен этим, что после возвращения в декабре 1807 года захотел продемонстрировать свою политическую позицию в Виргинии и не удержал сторонников в республиканской партии от выдвижения своей кандидатуры на пост президента против Джеймса Мэдисона, находящегося под покровительством Джефферсона. Он проиграл ему в 1808 году так же, как и в 1788 году. В выборной коллегии не получил ни одного голоса. Два года спустя снова был в палате депутатов Виргинии, а в январе 1811 года его опять выбрали губернатором. Одновременно удалось примирить Джефферсона, Мэдисона и Монро. В марте 1811 года президент назначил Монро новым министром иностранных дел вместо Роберта Смита.